Діючи на молекулу SARM1, він потенційно може лікувати нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Паркінсона та Альцгеймера, повідомляє Journal of Clinical Investigation.
Дослідження SARM1 проводять вчені Школи медицини Вашингтонського університету в Сент-Пітерсі. Луї (США). Ця молекула має вирішальне значення для загибелі аксонів, виступів, які з’єднують нервові клітини одна з одною та передають сигнали м’язам і залозам.
Автори дослідження показали, що блокування SARM1 запобігає втраті аксона, що потенційно може бути використано при лікуванні багатьох захворювань – від периферичних нейропатій до хвороби Паркінсона, глаукоми та бічного аміотрофічного склерозу (БАС).
«Ми вкрай потребуємо лікування нейродегенеративних захворювань», — сказав співавтор доктор Джеффрі Мілбрандт. «Отримавши докази центральної ролі SARM1 у цих захворюваннях, ми дуже зацікавлені в пошуку способів блокування цієї молекули — будь то за допомогою інгібіторів малих молекул або методів генної терапії. Наше останнє дослідження показує, що ми також можемо втручатися в його здатність націлюватися на шкідливий неврит. Ми сподіваємося, що ця робота призведе до нових ефективних методів лікування широкого спектру нейродегенеративних і нейрозапальних захворювань».
У здорових нейронах SARM1 завжди вимкнений, але стає активним після травми чи захворювання. Активований SARM1 використовує так багато клітинної енергії, що аксони не можуть вижити. Ця «енергетична криза» призводить до руйнування аксонів.
Щоб краще зрозуміти роль SARM1 у запуску руйнування аксонів, дослідники вивчили настільки рідкісний синдром прогресуючої нейропатії, що не має назви. Ця таємнича хвороба виявилася хорошою моделлю для розуміння загальної ролі імунної системи в нейрозапальних процесах. Секвенувавши геноми пацієнтів, дослідники виявили, що втрата аксонів була спричинена генетичними помилками в гені NMNAT2, нормальна функція якого вимикає SARM1. Через генетичні помилки SARM1 постійно активується, що викликає руйнування аксонів.
Техніка редагування генів CRISPR змогла відтворити цю мутацію у мишей. Як і хворі люди, миші дожили до дорослого віку, але страждали від погіршення моторної дисфункції, втрати периферичних аксонів і, що важливо, від інфільтрації імунних клітин, які називаються макрофагами.
На подив дослідників, зменшення кількості макрофагів скасувало втрату аксонів і симптоми захворювання у мишей. Дослідження показує, що SARM1 не тільки безпосередньо сприяє втраті аксонів, але й відіграє певну роль у управлінні запаленням у нервовій системі, що лише погіршує проблеми. Результати також свідчать про те, що деякі нейродегенеративні розлади можна лікувати імуномодулюючими препаратами, які блокують макрофаги або інші запальні імунні клітини.
Дослідники також досліджували можливу роль SARM1 у хворобі Шарко-Марі-Тута типу 2а, спадковій периферичній нейропатії, яка є хорошою моделлю для вивчення втрати аксонів. У пацієнтів із цією хворобою спостерігається прогресуюча втрата рухових і сенсорних аксонів, що призводить до труднощів при ходьбі, м’язової слабкості та відчуття поколювання або печіння в руках і ногах. Хвороба спричинена мутацією важливого білка в мітохондріях, «енергетичних фабриках» клітин. Мутація білка під назвою mitofusin2 порушує нормальне функціонування мітохондрій. Багато досліджень зосереджено на аномальних мітохондріях, припускаючи, що вони повинні бути джерелом проблеми при цій хворобі.
Проте дослідники виявили, що видалення SARM1 у тваринній моделі хвороби Шарко-Марі-Тута типу 2a зупинило більшість проблем – незалежно від уражених мітохондрій. Усунення SARM1 блокувало або сповільнювало загибель аксонів, атрофію м’язів, мітохондріальні аномалії та проблеми нервово-м’язового з’єднання. Навіть у присутності мутантного білка mitofusin2 видалення SARM1 захистило мітохондрії від подальшої деградації та дисфункції.
«Коли ми блокуємо SARM1, ми не тільки захищаємо аксони, але й отримуємо набагато здоровіші мітохондрії», — сказав ДіАнтоніо. «Це було повною несподіванкою, але ми сподіваємося, що це може бути актуальним для багатьох нейродегенеративних захворювань, де пошкодження мітохондрій є центральним, таких як хвороба Паркінсона, оскільки мітохондріальна дисфункція бере участь у багатьох нейродегенеративних захворюваннях».
Більше на цю тему: (PAP)
Автор: Павел Верніцкі
pmw / agt /
